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中国巴雷特食管及其早期腺癌筛查与诊治共识(治疗篇)

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制定者:国家消化系统疾病临床医学研究中心;中华医学会消化内镜学分会;中国医师协会消化医师分会

治疗和随访观察的原则是控制胃食管反流、消除症状,以及预防或治愈高级别异型增生(高级别上皮内瘤变)、早期食管腺癌。主要方法有生活方式干预、药物治疗和内镜下治疗。

咖啡、浓茶等可使食管下括约肌松弛,增加患者的反流症状,所以生活中应尽量避免此类饮食。

抑酸剂是治疗反流症状的主要药物,但目前尚无证据显示哪一类药物可以使化生的柱状上皮逆转或者有确切的证据证明可以预防其癌变,因此不推荐预防性使用质子泵抑制剂来预防食管异型增生(上皮内瘤变)和食管腺癌,只限于通过抑酸治疗改善患者胃食管反流的症状。巴雷特食管伴有糜烂性食管炎以及反流症状者建议应用大剂量抑酸剂治疗,另外,巴雷特食管的治疗可以辅以黏膜保护剂、促动力药等。

1.内镜下治疗适应证:有异型增生(上皮内瘤变)的巴雷特食管及早期巴雷特食管腺癌

对于早期巴雷特食管腺癌、高级别异型增生(高级别上皮内瘤变),建议行EUS检查评估病变浸润深度及淋巴结转移情况,并予以内镜下根治切除治疗;对于伴有低级别异型增生(低级别上皮内瘤变)的巴雷特食管患者,建议行内镜下切除或消融治疗;不行治疗的伴有低级别异型增生(低级别上皮内瘤变)的巴雷特食管患者,予以密切监测随访,每6~12个月随访1次。

推荐对胃食管结合部的0-Ⅰp型腺瘤性病变和息肉等应用高频电圈套器切除术。

EMR对治疗伴有异型增生(上皮内瘤变)的巴雷特食管及其早期腺癌是安全有效的,应作为临床一线治疗的方法。目前采用的EMR技术已日趋多样化,如:标准EMR(黏膜下注射法黏膜切除术)、透明帽辅助法黏膜切除术(EMR with a cap, EMRC)、结扎式EMR术(EMR with ligation, EMR-L)、分块黏膜切除术(endoscopic piecemeal mucosal resection,EPMR)等。各种EMR操作步骤虽略有不同,但基本原则与操作技巧基本一致。具体EMR术式的选择根据病灶具体情况而定,以获得最佳疗效。有些直径略大的病变也可以通过EPMR治疗,特别指出的是EPMR由于分片切除病灶,切下的小片组织由于受电凝等作用后常影响进一步的病理评估,故病灶大于2cm时不推荐行EMR治疗。如果术后残留部分较大时应再次EMR追加切除,对于小的残余用热活检钳或氩离子束凝固术烧灼处理。切除的标本要回收,进行病理组织学检查。

对于直径≥2cm的病灶采用ESD治疗可获得完整切除,有利于术后的病理评估,更好地确定治疗疗效以及是否需要进一步治疗。但由于食管黏膜层较薄,黏膜下层血管丰富,无浆膜层,且操作空间较小,因此食管ESD治疗难度较高。食管ESD基本流程包括:标记→黏膜下注射→黏膜预切开→黏膜下剥离→创面处理。提醒术者操作时需考虑到食管管壁结构的特殊性,调整诸如黏膜下注射的深度、标记时电凝的功率等技术参数,以减少出血、穿孔等并发症的发生。

隧道式黏膜剥离术是在经典ESD基础上的改进,其提出主要是针对长度在4cm以上的环周型病变。在环形切开上下缘后,从上缘向下进行隧道式剥离,即先从黏膜下剥离使内镜直接从远端环切口穿出,再沿隧道两侧剥离黏膜,直至完全剥离病变。该方法克服了食管环周病变经典ESD切除后无法对切缘进行精确评估的缺点,但术后容易出现食管狭窄,术前应与患者和/或家属说明此情况。

已有文献报道射频消融对于伴有或不伴有高级别异型增生(高级别上皮内瘤变)的巴雷特食管有较好疗效。

光动力疗法一度被报道对于伴有或不伴有高级别异型增生(高级别上皮内瘤变)的巴雷特食管有非常好的疗效,但近来的研究却提示其对食管癌的长期疗效并没有预料中的效果,有研究提示该方法治疗伴有异型增生(上皮内瘤变)的巴雷特食管后有大约1/3患者会发生食管狭窄。

冰冻疗法对于伴有或不伴有高级别异型增生(高级别上皮内瘤变)的巴雷特食管、早期巴雷特食管腺癌患者是一种安全而又易于耐受的治疗方法。

(1)知情同意:将内镜检查和/或治疗的必要性以及可能出现的不良事件(诸如:麻醉意外、黏膜损伤或感染、出血、穿孔、病灶切除不完全或基底部有恶变需进一步行根治性手术、术后狭窄,以及术中的心、肺、脑血管意外等)告知患者并签订术前知情同意书。

(2)完善术前各项相关检查,如心电图、凝血功能等,稳定高龄患者以及合并其他内科疾病患者的病情。

(3)做好上消化道准备,如检查前/术前禁食8 h,术前5 min口服去泡剂、去黏液剂及局部表面麻醉润滑剂。

早期食管癌及癌前病变内镜下治疗的并发症主要包括出血、穿孔以及食管狭窄。对早期食管癌及癌前病变内镜下治疗并发症处理的原则为首选内镜下处理,内镜下难以解决者选择外科手术治疗和/或放射介入治疗。常用的技术包括内镜下电凝止血、钛夹止血、钛夹封闭穿孔、内镜下病变再次切除、内镜下食管狭窄扩张治疗以及糖皮质激素治疗等。

出血是早期消化道癌及癌前病变内镜下治疗最常见的并发症,包括术中出血以及术后出血。有报道显示,早期食管癌内镜下切除术中的出血量比较小,多在内镜操作过程中采用ESD治疗的剥离刀或止血钳就能得到很好的止血效果。术中及时止血及术后仔细处理暴露血管是预防出血的关键。早期食管癌内镜下切除治疗过程中出现穿孔的风险要高于胃部病变,有报道显示食管ESD的穿孔率为0~6%。预防穿孔的关键是内镜医生的丰富经验及仔细操作,如在术中及时发现穿孔可用钛夹予以夹闭。食管狭窄主要发生于病变环周比例较大者,报道显示病变超过1/2食管周径者术后食管狭窄发生率为6.9%~18%。另有研究显示,病变黏膜环周的比例和病变深度可作为术后食管狭窄的预测因子,切除病变黏膜超过1/2环周时,27.6%患者出现术后食管狭窄;超过3/4环周时,94.1%患者出现术后食管狭窄;病变深度超过M2期显著增加术后食管狭窄的发生率。对于术后的食管狭窄,多数予内镜下气囊扩张治疗后可缓解,但亦有较顽固者,需反复内镜下扩张治疗或扩张后短期内放置可取出的全覆膜自膨式食管金属支架。另外,糖皮质激素可以抑制炎症反应,防止胶原蛋白交联,故可用于食管狭窄的预防和治疗,主要用法有口服和局部应用。Mori等报道了将含糖皮质激素类药物的凝胶在内镜下喷洒于食管ESD术后的创面,并应用球囊局部压迫使凝胶渗入创面,该方法可以预防食管ESD术后食管狭窄的形成,并且避免了口服导致的全身性不良反应以及局部注射导致的穿孔、出血风险。

(2)有以下任意 1条者均建议追加外科食管癌根治手术:①切除标本基底切缘阳性;②浸润至黏膜下层 500 μm以上 (SM2期及更深) ;③脉管侵袭阳性;④低分化及未分化癌。

(3)不完全切除/R1切除 (incomplete resection/R1 resection):内镜下切除标本的侧切缘和/或基底切缘无肉眼可见肿瘤残留,但显微镜下可见肿瘤残留。

(5)Rx切除 (Rx resection):由于血凝块或分块切除的影响,无法进行标本切缘评估时称为Rx切除。

(6)内镜下完全治愈:①属于R0切除;②黏膜内癌或黏膜下层浸润深度不超过500 μm(SM1期)的黏膜下癌;③无脉管浸润;④组织学类型为高、中分化。

(7)残留 (residual) :术后6个月以内在原切除部位及周围1 cm内黏膜发现肿瘤病灶。

(8)局部复发 (local recurrence) :手术6个月以后在原切除部位及周围1 cm内黏膜发现肿瘤病灶。

临床医生认真逐项填写申请单内的有关项目,特别是简要病史、内镜下病变形态及初步诊断,签名后随同标本送往病理科。病理科在接收申请单和送检标本时,应对两者进行认真核对。

(1)内镜医师及时将活检标本放入10%中性福尔马林溶液中固定,固定时间为6~48 h。

(5)建议在组织包埋过程中使用放大镜或立体显微镜观察活检标本,仔细辨认黏膜面,确保在蜡块中包埋方向正确。片状食管活检组织标本竖立包埋。

(1)充分伸展黏膜标本,保持病变原形,为了充分显示病变、避免黏膜肌层回缩,内镜医生或护士需要使用针径较小的不锈钢细针将EMR或ESD标本整块固定于泡沫塑料或橡胶板上(图5)。在固定黏膜标本时应该保持整个黏膜标本的平展,在标本边缘用钢针将整个黏膜层(特别是黏膜肌层)均匀用力向外牵拉,使黏膜伸展固定于泡沫板上,充分暴露黏膜面的病变。黏膜伸展的程度应该和黏膜本身在相应脏器的生理状态相当,也不要过分牵拉以免破坏标本的完整性而影响后续对病变的病理组织学观察。尽可能在充分固定好的标本周围标记标本在体内的相对位置,比如口侧、肛侧、前壁、后壁等。

(2)及时固定标本,避免过度干燥,对标本处理时间的规定关系到抗原修复,影响免疫组化及分子生物学检查结果,一般来说组织标本固定时间不应该超过72 h。固定液:使用10%中性福尔马林固定液。固定液量:大于所固定标本体积的10倍。固定温度:正常室温。固定时间:12~48 h。

(3)黏膜切除(EMR或ESD)标本的病理取材和照相。①根据内镜医师送检标本标记的方位(如口侧、肛侧、前壁、后壁等)将黏膜平展开,记录标本及肿瘤的大小、各方位距切缘的距离,并照相存档。②测量病变大小,辨认距离肿瘤最近的黏膜切缘,照相存档,以此切缘的切线为基准,垂直于此切线cm平行切开标本并照相存档,分成适宜大小的组织块,用墨汁标记切缘,记录组织块对应的方位(图6)。

图6 福尔马林固定后组织标本的病理取材6A福尔马林固定后的组织标本6B辨认距离肿瘤最近的黏膜切缘,以此切缘的切线为基准,垂直于此切线cm平行切开标本

(4)黏膜切除(EMR或ESD)标本的病理包埋、制片。组织包埋时,应将黏膜标本按照同一空间顺序竖立包埋,确保对各方位黏膜组织全层结构的观察,如肉眼判断有困难,可借助放大镜或立体显微镜辨别黏膜方向帮助包埋。将包埋好的组织蜡块在组织切片机上切片,切片厚度为4~5μm。HE染色后在显微镜下观察(图7)。

巴雷特食管的确诊需要内镜检查结合病理学诊断。参照日本食管癌分类,活检组织被覆的柱状上皮下见食管腺体或腺管、被覆的柱状上皮间见鳞状上皮岛、被覆的柱状上皮下见双黏膜肌层等有助于巴雷特食管的病理学诊断。根据被覆黏膜不同,巴雷特食管分为3种组织学类型:胃底腺型、贲门腺型及肠黏膜上皮化生型。根据黏膜结构和细胞的异型性,巴雷特食管腺癌的癌前病变分为低级别和高级别异型增生(上皮内瘤变);巴雷特食管相关异型增生(上皮内瘤变)的病理诊断根据腺体结构和细胞学的异型性综合判断。腺体结构异型性指的是腺体拥挤、排列复杂,包括腺体出芽、分枝、形状不规则、腔内乳头状突起。细胞学异型性指的是核/质比增加,染色质增粗,核仁明显,细胞核排列复层化,黏液缺乏。根据腺体结构和细胞学的异型性将巴雷特食管相关异型增生(上皮内瘤变)进行分类,见表1。

来源于巴雷特食管黏膜的癌称为巴雷特食管腺癌。当腺癌组织完全被巴雷特食管黏膜或鳞状上皮包围时诊断为巴雷特食管腺癌,反之诊断不成立。

规范化的病理报告应该包括以下几点(范例见图8):(1)标本类型、病变肉眼形态及大小;(2)组织学分型[①癌前病变:低级别异型增生(低级别上皮内瘤变)、高级别异型增生(高级别上皮内瘤变);②高、中、低分化腺癌];(3)肿瘤侵犯的深度:巴雷特食管腺癌中肿瘤侵及食管黏膜上皮层者为M1期癌,侵及新生黏膜肌层者为M2期癌,侵及原有黏膜固有层者为M3期癌,侵及原有黏膜肌层者为M4期癌,癌瘤侵至黏膜下层不超过500μm者为SM1期癌;(4)脉管有无侵犯;(5)黏膜标本的切缘状态;(6)周围黏膜其他病变;(7)绘制黏膜病变谱系图。

建议用高分辨率内镜监测;对于巴雷特食管3cm且不伴有肠上皮化生或异型增生(上皮内瘤变)者,经重复4个象限内镜下黏膜活检证实无肠上皮化生,建议退出监测;巴雷特食管3cm伴有肠上皮化生者,建议每3~5年行1次内镜检查;对于巴雷特食管≥3cm者,建议每2~3年行1次内镜检查。

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